Veranstaltungsbericht 2009

Das 17. Symposium des Bundesverbandes Medizinischer Auftragsinstitute e.V. (BVMA) am 20. November 2009 in München beschäftigte sich mit dem Thema:

Arzneimittelentwicklung – aktuelle Brennpunkte


Den Tagesablauf leitete ein regulatorisches Update mit Schlaglichtern zu Generika und Biosimilars ein. Einen weiteren Schwerpunkt bildeten Themen zur aktuellen AMG-Änderung, Fragen zur Probandenversicherung und zu den Prüfungen mit Strahlenbelastung.

Am Nachmittag wurden eClinical Trials, die aktuelle Revision der Deklaration von Helsinki sowie wichtige Inspektionsbefunde beleuchtet.

Abschließend ergriffen u.a. auch Vertreter der Bundesoberbehörden das Wort zu den Themen: Schnittstellen – Tier zu Mensch und der aktuellen Voluntary Harmonisation Procedure.


Frau Professor Barbara Sickmüller vom Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie hat über Aktuelles aus der regulatorischen Welt berichtet.

Zwei Themen galt besondere Aufmerksamkeit: Die Meldung von Nebenwirkungen nach Markteinführung eines Arzneimittels wird verschlankt und europaweit vereinheitlicht, um die Signalwirkung zu präzisieren, wobei die elektronische Meldung exklusiv zentral erfolgt.

Das Problem des administrativen Aufwands bei der Genehmigung multinationaler Studien wird durch die Clinical Trials Facilitation Group bearbeitet. Das Ziel ist nicht eine neue oder modifizierte Richtlinie, sondern im Sinne einer freiwilligen Harmonisierungsprozedur (Voluntary Harmonisation Procedere – VHP -) eine europaweite Koordination durch eine zentrale Institution. Siehe auch die Vorträge von Krafft und von der Leyen am Ende der Veranstaltung.


Herr Dr. Gerhard Schaefer von der Sandoz GmbH zeigte die Stolpersteine bei der Entwicklung von Generika auf.

Zunächst ist die Definition der Vergleichbarkeit (Wirkstoff, Hilfsstoffe, Isomere, Salze etc.) in den Regionen der Welt unterschiedlich gefasst. Moderne Herstellprozesse resultieren häufig in „besserer“ Wirksamkeit als das Original.

In den nächsten Jahren werden stark zunehmende Biotech-Produkte durch Patentabläufe betroffen sein, die Folge ist eine kompliziertere Prozessanforderung für den Nachahmer. Weltweit besteht KEINE Harmonisierung des Zulassungsverfahrens für Generika.


Herr Dr: Cornelius Sobel von der SPC GmbH vertiefte im Anschluss das Thema für Biosimilars.

Allein durch die Größe der Moleküle wird die gewaltige Komplexität des Entwicklungsprozesses bestimmt. Daraus resultieren im Vergleich zum Generikum etwa 20-40fache erhöhte Entwicklungskosten aber auch vergleichbar höhere Therapiekosten. Durch weitere Daten (gegenüber Referenz) können auch abgewandelte („bessere“) Herstellverfahren zur Zulassung gebracht werden.
Hierzu werden  kostentreibende Phase-III-Studien zur Nachweisführung der vergleichbaren Effizienz notwendig. Zudem sind ergänzende Daten zur Sicherheit und zu Verunreinigungen gefordert.

Bleibt die Frage, ob das Biosimilar bei Markteinführung immer noch den therapeutischen Goldstandard darstellt und folgerichtig: Wird man sich künftig auf Bio“betters“ konzentrieren?


Herr Professor Burkhard Sträter
analysierte die 15. AMG-Novelle.

Aus 28 Artikeln zu diversen Themen seien nur erwähnt: Geregelt wird analog zur EU-Definition der Arzneimittelbegriff für Präsentationsarzneimittel und Funktionsarzneimittel. Neuregelung und Präzisierung der Herstellungserlaubnis bei der Rekonstitution bzw. dem Umpacken von Arzneimitteln im Rahmen klinischer Prüfungen. Darunter fallen sowohl das Aufziehen von injektionsfähigem Material  sowie das Verblinden von Prüfpräparaten, z.B. durch Verkapseln. Prüfarzt und die zuständige Apotheke können umfassend tätig werden, der Prüfarzt ist ist auf die Rekonstitution beschränkt. Der Monitor kann weiter vor Ort die Haltbarkeitsverlängerung vornehmen. Die Zulassungspflicht wird insbesondere von Ausnahmeregelungen wie beispielsweise dem zulassungsfreien Patientenblister bestimmt, auch das Compounding (z.B. Menüzubereitungen von parenteraler Ernährung) bleibt zulassungsfrei erlaubt.
Gefordert wird die Erklärung zur GCP-Konformität für klinische Prüfungen in Drittstaaten. Gemäß aktueller Rechtssprechung kann nun auch die Ethikkommission ihr Votum zur Klinischen Prüfung widerrufen.

In der Diskussion wurde noch präzisiert, dass zwar nur der Leiter der Studie die zweijährige Erfahrung nachweisen muß (also der LKP bei multizentrischen Prüfungen bzw. der einzige Prüfer oder Hauptprüfer bei einer monozentrischen Studie), aber weiterhin die Forderung besteht, dass jeder Prüfer adäquate Erfahrung belegen muß.


Herr Burkhardt Swik
von der Münchener Rückversicherungs-Gesellschaft hat aus dem für viele unverständlichem Kleingedruckten der Probanderversicherung nach AMG die wesentlichen Aspekte behandelt.

Bei einer fehlgeschlagenen Probandenstudie (Beispiel Tegenero) resultiert keine Haftung nach Verschulden aus der gesetzlichen Haftpflicht, aber eben aus der Probandenhaftpflichtversicherung. Der Geschädigte (als versicherte Person) stellt den Anspruch an die Probandenversicherung, da diese als direkter Ansprechpartner fungiert, aber eben keine Haftpflichtversicherung ist.

Es wird nur Ersatz für materielle Schäden geleistet (z.B. Unterhaltsleistungen, allerdings kein Schmerzensgeld). Trotz fehlender gesetzlicher Verjährung des Direktanspruchs bieten die Versicherer als Nachlauffristen nur 5 Jahre für Schadenseintritt und weitere 5 Jahre für die Meldung.


Herrn Dr. med. Jürgen Griebel vom Bundesamt für Strahlenschutz gab aktualisierte Einblicke in das Genehmigungsverfahren
gemäß § 28a RöV/§ 23 StrlSchV.

Nicht jede Anwendung von Röntgenstrahlen im Rahmen Klinischer Studien ist genehmigungspflichtig: So nicht die Anwendung an Patienten als Teil der eigenen Diagnose oder Therapie, dies muß allerdings durch einen fachkundigen Arzt als indiziert gerechtfertigt werden.

Nur dann genehmigungspflichtig, wenn der Studienteilnehmer die Strahlenanwendung außerhalb der Studie nicht erhielte. Also benötigt man für die Begleitdiagnostik nach dem Stand und Umfang der Heilkunde (wohlgemerkt in Deutschland) keine Genehmigung.

Die Verantwortung dafür, dass keine Genehmigung eingeholt wird und dann die Strahlenanwendung erfolgt, tragen die fachkundigen Ärzte in den Studienzentren. Die Entscheidung wird vor Beginn der Studie gefällt und ist aufgrund des Prüfprotokolls zu erarbeiten. Bei Unsicherheit ist beim BfS der Antrag zu stellen.

In der Novelle der RöV (derzeit Referentenentwurf) ergibt sich eine qualitätsneutrale Vereinfachung. Beachte: Neue Grenzwertsetzungen und die Genehmigungsfreiheit geschäftsfähiger Probanden. Für die Antragsentscheidung ist weiterhin mit mehreren Monaten (bis zu 1 Jahr) zu rechnen.


Herr Professor Urban Wiesing von der Universität Tübingen referierte über die Neuerungen der in Seoul 2008 revidierten Deklaration von Helsinki.

Der Anspruch auf globale Gültigkeit leidet unter dem Verlust der Anerkennung durch die FDA.

Anregungen zu Änderungen können öffentlich eingebracht, aber logischerweise nur partiell berücksichtigt werden. Die Regeln können sich nur an Ärzte richten, sollten allerdings von allen involvierten Personen in Betracht gezogen werden. Bezüglich vulnerabler Populationen ändert der §  17 die Zulässigkeit von Prüfungen an diesen Populationen dahingehend, dass mit hoher Wahrscheinlichkeit ein Benefit für diese Populationen erwartet werden können muss.  Neu geregelt wird die Pflicht zur Registrierung: Es wird gefordert, daß jede Studie (auch Phase I) in einer öffentlich zugänglichen (elektronischen) Datenbank eingetragen wird.

Zum hauptsächlichen Diskussionspunkt Placebo (bislang – 2004 – unpraktikable Regelung und 1996 zu liberal) wird jetzt (§ 32) Placebo ganz klar akzeptiert. Das ethische Problem bleibt unlösbar.

Nach Studienende haben die Probanden das Recht auf Zugang zu den Ergebnissen und Zugang zu den „benefits found“ oder „other appropriate care“, also eine recht verwaschene Forderung.

In Deutschland ist übrigens in den Landesärztekammern keine einheitliche, sondern eher eine breit gefächerte Anzahl von Versionen der Deklaration von Helsinki gültig.


Herr Dr. Max Horneck von der clinlT AG zeigte den aktuellen Stand der eClinical Trials auf.

Man muß eher von den vielen Komponenten sprechen, die dann die Komplexität einer Klinischen Studie ausmachen. Ziel ist die Vereinbarung der Prozesse bzw. das Zusammenführen von Datenquellen. Kritisch ist dann die Anwendung der Systeme im Verbund, also die Systemintegration: Kommunikation der Systeme untereinander,  Verständlichkeit, Verlässlichkeit, Funktionalität.

Bei der Konstruktion ist auf die Austauschbarkeit der Systeme zu achten und auf die Kommunikationsfähigkeit untereinander  -> die Daten müssen überall gleich sein!

Systeme sollen nur dort eingesetzt werden, wofür sie ursprünglich programmiert wurden. Noch ist jedes neue Projekt einer derartigen Integration eine Herausforderung, die allerdings Zeit-, Personen und Geldersparnis verspricht.


Frau Gabriele Schwarz vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte berichtete über Aktuelles aus dem GCP-Inspektorat.

Bei elektronischer Datenerfassung tauchen oft dubiose Quelldaten (Zettelwirtschaft) auf. Die Behörde muß bei Inspektionen eventuelle Änderungen nachvollziehen können. Ein Direktzugang zu den Quelldaten muß Monitoren und Behörden gewährt werden, ohne dass es derzeit eine Lösung dafür gibt, dass auch andere als Studiendaten damit einsehbar gemacht werden.

Zum Thema Betrug und Fehlverhalten ist zunächst zu beachten, dass die Nicht-Anzeige bei strafbewehrtem Verhalten seinerseits eine Straftat ist. Die Verantwortung für Reaktionen auf Betrug liegt alleine beim Sponsor der Studie, wobei die Behörde bei Inspektionen die genauen Prozeduren zu den Mitteilungspflichten hinterfragt, insbesondere zu welchem Zeitpunkt eine Meldung vorgeschrieben ist.


Herr Privatdozent Thomas Sudhop vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte zeigte Neuigkeiten für die Schnittstelle Präklinik/Klinik auf.

Im Dezember tritt die ICH M3 als Revision 2 in Kraft. Hier wird einigen Forderungen stattgegeben, die zu Kosteneinsparungen (weniger Tiere, weniger Substanz) führen werden, zu einer besseren Verzahnung von zeitgerechten präklinischen Anforderungen zu den darauf bezogenen klinischen Entwicklungsschritten und zur Erleichterung des Konzepts der explorativen Klinischen Prüfungen.

Damit wird zu diesem Thema auch eine weitere europäische Harmonisierung erreicht. Die Guideline fördert den Einsatz von Ersatzversuchen zu Tierversuchen, führt die maximum feasible dose (MFD) ein (vermeidet unsinnige „maximum tolerated dose“).

Nach dem Tegenerodesaster werden jetzt zusätzliche Studien zum Wirkmechanismus verlangt.


Herr Dr. Hartmut Krafft vom Paul-Ehrlich-Institut referierte über das seit ca. 10 Monaten unter bestimmten Voraussetzungen als zentrales Verfahren zur Verfügung stehende System der Voluntary Harmonisation Procedure (VHP).

Der Bedarf besteht für ca. 30 % aller CTAs multinationaler Studien, die widersprüchliche Genehmigungen durch die jeweiligen Competent Authorities bzw. unterschiedliche Bewertungen durch die Ethikkommissionen aufweisen. Eine Guideline sieht vor, dass Anträge, die bestimmte Kriterien (u.a. NCE, very large population) erfüllen, dem Gremium der Clinical Trials Facilitation Group (CTFG)vorgelegt werden. Dieses gibt am Tag 30 entweder bereits die Empfehlung oder konsolidierte Kommentare. Spätestens am  Tag 60 liegt ein positives bzw. negatives Statement der CTFG vor. Im positiven Fall geben die nationalen Behörden dann innert kürzester Frist (10 Tage) die Genehmigung (Entscheidung).

Bislang (April bis August 2009) wurden 20 Anträge bearbeitet (11 davon für pandemische Influenzawirkstoffe). Von der CTFG werden noch Verbesserungsmöglichkeiten auf Seiten der Einreicher gesehen.


Herr Professor Heiko von der Leyen von Hannover Clinical Trial Center (HCTC) GmbH sprach dann aus Sicht der Antragsteller zum Verfahren der VHP.

Mit Stellung des Antrages Anfang März 2009 fungierte sein Zentrum als Pilot(=Erst)-Teilnehmer. Ein Vorteil ist unzweifelhaft die Forderung, die Unterlagen nur per E-Mail einzureichen. Die Vorbereitung des Projektes sollte sorgfältig erfolgen, da für die Beantwortung von Fragen der CTFG für den Antragsteller sehr kurze Fristen vorgesehen sind. Wenn nach positiver Meinung innerhalb von 3 Wochen gemäß nationaler Bestimmung eingereicht wird, soll innert 10 Tagen die nationale Genehmigung erfolgen. Diese 10 Tage dienen für eine mögliche Restabklärung noch offener Fragen in den Member States sowie der formalen Überprüfung des Antrags.

Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte hat den Termin eingehalten, in Rumänien war bis zur Genehmigung eine dreiwöchige und in Griechenland eine sechswöchige Verzögerung zu verzeichnen. Begründet waren diese Verzögerungen durch verständliche nationale Besonderheiten. In diesem Verfahren wird vor allem sehr rasch multinational Feedback gegeben! Bislang ist das Verfahren noch nicht auf die Ethikkommission abgestimmt und sieht auch noch keine Bearbeitung von Amendments vor.


Author:
Dr. med. Klaus. D. Wiedey
Facharzt für klinische Pharmakologie
Executive Consulting
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